"Megamind" (Will Ferrell) ganhou uma reputação de ser o supervilão mai brilhante que o mundo já conheceu. Ao longo dos anos, ele tentou conquistar Metro City em todos os sentidos imagináveis. Cada tentativa foi um fracasso colossal, graças ao super-herói conhecido como "Metro Man" (Brad Pitt), , desde os seus dias em fraldas. Parece que a modelo nunca vai acabar até o dia Megamind realmente mata no meio de um de seus planos do mal remendada. De repente, apesar de ter derrotado seu inimigo, Megamind percebe que ele não tem nenhuma finalidade, tornando-se um supervilão sem um super-herói. Ele percebe que alcançar a ambição de sua vida é a pior coisa que já aconteceu com ele.
Megamind decide que a única maneira de sair de sua rotina é a de criar um adversário novo herói chamado "para fora" Titan de um ex-cinegrafista chamado Hal (Jonah Hill), que tem uma paixão amarga e unreciprocated na bela repórter Roxanne Ritchi (Tina Fey). Titan inicialmente promete ser maior, melhor e mais forte do Metro Man sempre foi. Pretty rapidamente Titan começa a pensar que é muito mais divertido ser um bandido do que um cara bom, exceto Titan não quer dominar o mundo, ele quer destruí-lo, e quem fica em seu caminho. Megamind, auxiliado por seu companheiro de infância Minion (David Cruz), em seguida, pede para parar Titan, iniciando um caminho para a redenção do processo.
Lemuel Gulliver (Jack Black) trabalha como entregador de correspondência de um jornal de Nova York, mas seu sonho é fazer algo maior. Para isso, resolveu tirar uma onda de jornalista e acabou recebendo da editora (Amanda Peet) por quem é apaixonado, a chance de fazer uma matéria sobre o Triângulo das Bermudas. Disposto a cumprir a tarefa, Gulliver embarca na aventura em alto mar e acaba indo parar numa terra desconhecida. Liliput é um mundo fantástico onde todos são pequeninos e Gulliver, enfim, descobre que pode ser alguém grande não só no tamanho e começa a inventar um monte de histórias. Mas perigos também rondam aquele local e ele precisa ajudar seus novos amigos com algo mais do que fantasia. Será que ele conseguirá e qual lição ele vai tirar dessa experiência?
Três pessoas são tocadas pela morte de maneiras diferentes. George (Matt Damon) é um americano que desde pequeno consegue manter contato com a vida fora da matéria, mas considera o seu dom uma maldição e tenta levar uma vida normal. Marie (Cécile De France) é jornalista, francesa, e passou por uma experiência de quase morte durante um tsunami. Em Londres, o menino Marcus (Frankie McLaren/George McLaren) perde alguém muito ligado a ele e parte em busca desesperada por respostas. Enquanto cada um segue sua vida, o caminho deles irá se cruzar, podendo mundar para sempre as suas crenças.
